Vacunación frente a la paratuberculosis: respuesta específica y mecanismos de inmunidad entrenada que inducen protección frente a otros patógenos.

Mycobacterium
avium

subsp. paratuberculosis (Map) es el agente etiológico causante de la paratuberculosis (PTB), una grave enteritis granulomatosa crónica que afecta a rumiantes domésticos y silvestres en todo el mundo. Se estima que el 50% de los rebaños lecheros de Europa y Norteamérica están infectados por Map. Las granjas afectadas por PTB sufren pérdidas económicas debidas principalmente a la disminución de la producción, a la eliminación de los animales enfermos y a la necesidad de disponer de más animales de reposición. Además, estas granjas presentan una mayor incidencia de otras enfermedades como mastitis o problemas reproductivos. Por lo tanto, el acceso a herramientas eficaces de control de la PTB es urgente. Aunque hoy en día no existan estrategias universalmente aceptadas para el control de la PTB, la vacunación se considera una herramienta eficaz que modifica el curso de la infección. Al mismo tiempo, la aplicación de una vacuna inactivada frente a Map (Silirum®, CZ Vaccines, Pontevedra) ha mostrado beneficios colaterales. Concretamente, en infecciones experimentales se ha observado que la vacunación con Silirum® confiere cierta protección heteróloga frente a la infección por M. bovis en terneros y que, según lo observado en el modelo de conejo, es capaz de incrementar la actividad antibacteriana de los neutrófilos frente a diferentes patógenos. Además, en función de los resultados observados en ensayos de campo, es capaz de aumentar la vida productiva y reducir la mortalidad por otras causas distintas a la PTB en ganado bovino.  Todos estos hallazgos sugieren que Silirum® puede inducir mecanismos de inmunidad entrenada que conducen a una protección homóloga y heteróloga. La hipótesis que planteamos es que la inmunidad entrenada juega un papel importante en los mecanismos de protección que operan en los animales vacunados y estos pueden ser definitivamente demostrados mediante el estudio de ensayos funcionales ex vivo y de los cambios epigenéticos que se producen en las células inmunes innatas.

Así, el objetivo principal de este trabajo es demostrar que Silirum® pone en marcha los mecanismos de inmunidad entrenada en terneras. Para ello, se han seleccionado 10 terneras de 15 días de edad en una granja sometida a un programa de control de la PTB en la que no se han detectado animales excretores de Map con las heces en los últimos 5 años. Las terneras se han dividido en dos grupos: no vacunadas (n=5) y vacunadas con Silirum® (n=5). Se ha realizado un seguimiento durante los primeros 3 meses de vida, concretamente a los 15 días de edad (BV: antes de vacunar), y un mes (PV1), dos meses (PV2) y tres meses (PV3) después de la vacunación. Se ha prestado especial atención a los mecanismos de la respuesta inmunitaria entrenada mediada por parte de los neutrófilos polimorfonucleares (PMNs), ya que este tipo celular constituye la primera línea de defensa de la inmunidad innata en rumiantes sanos. Para evaluar las respuestas inmunitarias innatas específicas y no específicas potenciadas por la vacunación, se han realizado varios ensayos funcionales. Se ha evaluado mediante citometría de flujo la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la fagocitosis llevada a cabo por PMNs y monocitos frente a Map. Mediante el sistema de análisis de células vivas Incucyte® SX5 (Sartorius) se ha evaluado la capacidad de los PMNs para liberar trampas extracelulares (NETs) como función antimicrobiana frente a Map, Mycobacterium bovis BCG y otros patógenos no micobacterianos (Escherichia coli y Staphylococcus aureus), por ser estos microorganismos los responsables de importantes enfermedades que afectan al ganado bovino. Debido a que varias investigaciones han demostrado con otras vacunas micobacterianas que las células inmunes innatas pueden generar inmunidad entrenada orquestada por la reprogramación epigenética y provocar cambios en la fisiología celular, se están evaluando los cambios epigenéticos mediante secuenciación por inmunoprecipitación de la cromatina (ChIPseq) para determinar la acumulación de la trimetilación de la histona H3 en lisina 4 (H3k4me3) en diferentes promotores génicos relacionados con la inmunidad entrenada. 

Los resultados obtenidos de los ensayos con células muestran una tendencia de incremento de la producción de ROS y fagocitosis por parte de los PMNs en terneras vacunadas en comparación con las no vacunadas. En cambio, la actividad de los monocitos no ha presentado ninguna tendencia clara. Aun así, la actividad ejercida por los PMNs es mayor que la de los monocitos, tanto en la generación de ROS como en la fagocitosis. Por último, las terneras vacunadas han mostrado una mayor capacidad de liberación de NETs frente a diferentes patógenos a las cuatro horas de cuantificación. 

A la espera de los resultados de ChIPseq, estos resultados son prometedores, ya que sugieren que Silirum® ejerce inmunidad entrenada y que la activación de las células innatas tras la vacunación se mantiene al menos durante tres meses. 

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